سيتوكروم بي 450 | Cytochrome P450 Enzyme

ما هو سيتوكروم بي 450

يعتبر سيتوكروم بي 450 (بالإنجليزية: Cytochrome p450) أحد الأنزيمات التي تتشارك في عمليات التصنيع والأيض (بالإنجليزية: Metabolism) للعديد من الجزيئات والمركبات داخل الخلية، وتوجد هذه الأنزيمات في العديد من الكائنات الحية كالنباتات والحيوانات والبكتيريا والقليل من الفيروسات، ويوجد ما يقارب 60 من جينات السيتوكروم P450 في البشر. وأتت تسمية أنزيمات سيتوكروم بي 450 من خصائصها المتعددة حيث أنها مرتبطة بغشاء الخلية السيتو (بالإنجليزية: Cyto) وتحتوي أيضاً على صبغة الهيم، ووجد أنه عند إرتباطه بمركب أول أكسيد الكربون ينتج طيفاً يبلغ طوله الموجي حوالي 450 نانومتر. ويجدر بالذكر أنه تتم تسمية كل جين من السيتوكروم بي 450 باسم CYP، مما يشير إلى أنه جزء من مجموعة جينات السيتوكروم بي 450.

تلعب إنزيمات السيتوكروم بي 450 دوراً مهما في تصنيع العديد من المركبات مثل هرمونات الستيرويد (بالإنجليزية: Steroid Hormones) والدهون كالكوليسترول وبعض الأحماض كالاحماض الصفراوية، كما تشارك إنزيمات السيتوكروم بي 450 في عمليات الأيض للمواد الخارجية مثل الأدوية والمواد الداخلية مثل السموم التي تتشكل داخل الخلايا. 

اين يوجد سيتوكروم بي 450

توجد إنزيمات السيتوكروم بي 450 في الخلايا في جميع أنحاء الجسم ولكنها توجد بشكل أساسي في خلايا الكبد. وتقع إنزيمات السيتوكروم بي 450 داخل الخلية في الشبكة الإندوبلازمية (بالإنجليزية: Endoplasmic Reticulum) التي تشارك في عملية معالجة البروتينات ونقلها، وفي الميتوكوندريا (بالإنجليزية: Mitochondria) وهي المراكز المسؤولة عن إنتاج الطاقة. وتعمل إنزيمات السيتوكروم بي 450 الموجودة في الميتوكوندريا في عمليات الأيض والتصنيع للمواد الداخلية، بينما تقوم الإنزيمات الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية بعمليات الأيض المسئولة عن المواد الخارجية كالأدوية والملوثات البيئية. 

دور سيتوكروم بي 450 في عمليات أيض الأدوية

وجدت الدراسات أن من أهم أدوار أنزيمات cyp دورها في عمليات أيض الأدوية حيث تتحكم في سرعة تحطيم الأدوية ومدة وجودها في الجسم، ويمكن أن تؤدي حالة النشاط المفرط لهذه الأنزيمات إلى جعل الدواء غير فعال، أما في حالة عدم نشاطها بما فيه الكفاية فسيبقى الدواء في الجسم لفترة طويلة وقد يؤدي إلى التسمم. ويمكن أيضاً أن يؤثر التباين الوراثي داخل هذه الأنزيمات على معدل سرعة تحطيم الأدوية، وقد يتسبب النظام الغذائي بالتأثير على نشاط أنزيمات cyp بالإضافة للتدخين الذي يؤدي إلى زيادة أيض الأدوية وخفض مستوياتها في الجسم. ويوجد العديد من أنواع أنزيمات cyp ولكن سته فقط يشاركون في 90% من عمليات أيض الأدوية، وتشمل أهما:

• CYP1A2.
• CYP2C9.
• CYP2D6.
• CYP3A4.
• CYP3A5.

الأمراض المرتبطة سيتوكروم بي 450

غالباً ما يؤدي التغير في نشاط إنزيمات السيتوكروم بي 450 إلى حدوث بعض الأمراض وفيما يلي بيان أهمها:

• الأمراض المرتبطة بعمليات تصنيع وأيض الستيرويد:

يعتبر CYP11A1 أحد من أهم أنزيمات سيتوكروم بي 450 الذي يعتبر الأصل لجميع هرمونات الستيرويد، وهو مطلوب للحفاظ على الحمل لأنه يعمل على كبح انقباضات الرحم ويمنع الإجهاض التلقائي. وفي حالات نادرة يمكن أن تصل الأجنة التي تعاني من نقص تام أو جزئي في نشاط CYP11A1 إلى المراحل المتأخرة من الحمل وقد يعاني الأطفال المولودون من تركيزات قليلة أو معدومة من الستيرويدات. وتجدر الإشارة إلى أن جميع الأشخاص الذين يعانون من نقص CYP11A1 يعانون من قصور الغدة الكظرية الجزئي أو الكلي الخلقي، ويمكن أن يصابوا أيضاً باضطراب حاد في الغدد الصماء. كما تؤدي الطفرات في CYP21A2 إلى تضخم الغدة الكظرية الخلقي.

• الأمراض المرتبطة بعمليات تصنيع وأيض الكوليستيرول:

يعد CYP51 هو الوحيد الذي يشارك في عمليات التصنيع الكوليستيرول التي تتطلب ما يقارب 30 تفاعل انزيمي مختلف ولم يرصد حدوث أي طفرات فيها لأنها تعتبر طفرات قاتلة. يحفز CYP7A1 الخطوة الأولى في تصنيع حمض الصفراء الكبدي ويلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على توازن الكولسترول في الجسم ويمكن أن تتسبب حدوث مشاكل به بحدوث انخفاضًا ملحوظًا في معدل إنتاج حمض الصفراء وإفرازه ومرض الحصاة المبكرة.

• الأمراض المرتبطة بتنشيط وتفعيل فيتامين D3:

ترتبط طفرات CYP2R1 مع حدوث الكساح عند الأطفال، ويعمل CYP24A1 استجابةً لأشكال نشطة من فيتامينات D3 و D2 والذي يؤدي فقدان وظيفة عادةً إلى فرط الكالسيوم الطفلي مجهول السبب (بالإنجليزية: Idiopathic Infantile Hypercalcemia) وهو مرض نادر يتمثل في القيء والاستفراغ وتكيس الكلى وفشل في النمو.

• الأمراض المرتبطة بعمليات تصنيع وأيض إيكوزانويد ( بالإنجليزية: Eicosanoid):

يعمل CYP4A11 على أكسدة حمض الأراكيدونيك وتحويله إلى 20-حمض هيدروكسي هيكاتوسيتراينيويك في الشبكة الإندوبلازمية لأنابيب الكلى حيث يعمل على تنظيم الأملاح والماء داخل الجهاز. ويوجد اعتقاد أن هناك علاقة بين ارتفاع ضغط الدم و طفرات CYP4A11 حيث هناك جهود جارية لإنشاء التدبير العلاجي السريري لارتفاع ضغط الدم المعتمد على CYP4A11.

• أمراض الكبد: 

يشارك سيتوكروم بي 450 في عمليات الأيض للعديد من المركبات الكيميائية والأدوية والمركبات الداخلية. حيث تشارك أنزيمات CYP الموجودة في الكبد في العديد من أمراض الكبد، ومن الأمثلة على ذلك أسيتامينوفين (بالإنجليزية:Acetaminophen) وهالوثان (بالإنجليزية:Halothane) حيث تؤدي الرابطة التساهمية التي ترتبط بالناتج الأيضي السام مع انزيم CYP إلى تكوين أجسام مضادة لأنزيم CYP وحدوث تسمم الكبد المناعي. ويجدر بالذكر هناك العديد من الدراسات التي أثبتت دور CYP2E1 في التسبب في أمراض الكبد الكحولية والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (بالانجليزية:non-alcoholic steatohepatitis). كما تم أيضًا تأكيد دور CYP2E1 كعامل مساعد لسرطان الخلايا الكبدية، وأثبت وجود علاقة قوية تربط نشاط إنزيمات CYP وشدة تليف الكبد.